Estimad@s Clientes y/o amantes del LEAN:
A primeros de este mes de Mayo se ha publicado en las mejores
revistas científicas una notica espectacular donde las haya: una niña británica
estaba siendo mortalmente atacada por bacterias resistentes a todos los
antibióticos y se ha podido salvar gracias a un coctel de los llamados virus
bacteriófagos: ellos solitos se han encargado de infectar las bacterias
asesinas y matarlas
Tras seis meses tratándola con antibióticos sin ningún
éxito, la madre de Isabelle le dijo a la dra. Helen Spencer, pediatra de su
hija, que había leído algo sobre el uso de fagos para el tratamiento de dichas
infecciones resistentes.
La doctora decidió ponerse en contacto con el investigador
Graham Hatfull de la Universidad de Pittsburgh en Pennsylvania. El laboratorio
de Hatfull tiene una colección de 15.000 fagos, así que pidió una muestra de
esputo de Helen para probar si alguno de dichos fagos era capaz de aniquilar
a M. abcessus.
Encontró tres, pero dos de ellos resultaba que eran virus
lisogénicos. Es decir, este tipo de virus no mata a la bacteria, sino que se
integran en el genoma del hospedador y se reproducen con él, al mismo tiempo
que lo vuelven invulnerable a las infecciones producidas por el mismo tipo de
virus. Es decir, usar el virus tal y como viene de la Naturaleza era una mala
idea. Así que lo que hicieron fue modificar genéticamente ambos virus
lisogénicos para convertirlos en virus líticos (virus que destruyen sí o sí a
la bacteria). Luego desarrollaron un “cóctel” con los tres virus que se le
inyectaba a Helen dos veces al día todos los días, durante 6 semanas. La
infección de Helen ahora ha desaparecido y hace una vida normal.
El resto del post está dedicado a subrayar los dos artículos
más interesantes que he encontrado sobre este apasionante tema en Internet
Feliz lectura
Terapia de fagos: Cómo un coctel de virus salvó la
vida de mi hija enferma
El cuerpo de Isabelle estaba siendo atacado por bacterias
y los médicos le había dado menos del 1% de posibilidad de supervivencia.
Pero los médicos del Great Ormond Street Hospital de Londres
le realizaron una "terapia de fagos" que hasta
entonces no había sido probada, y que usa virus para infectar y matar las
bacterias.
Y tuvieron éxito.
En la actualidad, Isabelle está saludable, estudiando para
sus exámenes escolares y aprendiendo a conducir.
Los expertos dicen que el caso genera un "enorme
entusiasmo" ya que el tratamiento con fagos mostró potencial para
combatir otras infecciones peligrosas.
¿Qué son los fagos?
Los fagos son la encarnación microbiana del dicho "el
enemigo de mi enemigo es mi amigo".
También conocidos como bacteriófagos, son un tipo
de virus que infecta las bacterias en lugar de las células del cuerpo.
Como alienígenas malvados, aterrizan en la superficie de una
bacteria e inyectan su propio código genético. Esto toma la célula bacteriana y
la convierte en una fábrica de fagos hasta que los virus abandonan la célula.
Derechos de autor de la imagenGETTY IMAGESImage captionLos
bacteriófagos infectan las células bacterianas, se replican dentro de ellas y
destruyen la bacteria.
¿Por qué Isabelle los necesitaba?
Isabelle Carnell-Holdaway nació con fibrosis
quística, una enfermedad que provoca que se forme mucosidad pegajosa
dentro de sus pulmones y que puede albergar infecciones peligrosas.
El Mycobacterium abscessus, de la familia de la
tuberculosis, infectó su cuerpo, por lo que necesitaba fuertes antibióticos
para mantenerlo bajo control.
A los 16 años fue sometida a un doble trasplante de pulmón,
pero las bacterias aún seguían escondidas en su cuerpo.
Cuando comenzó a tomar medicamentos inmunosupresores para
evitar que rechazara el trasplante, la infección regresó.
"En nuestra experiencia, cuando vuelve a crecer
el Mycobacterium después del trasplante, el paciente
muere", dijo Helen Spencer, médica que atiende a Isabelle.
"En algunos pacientes, eso sucede dentro de un año a
pesar de ser sometidos a un tratamiento agresivo".
Isabelle tenía grandes lesiones de color negras con signos
de putrefacción en su piel donde la infección estaba afianzada.
Terminó en cuidados intensivos cuando su hígado comenzó a
fallar y con grandes colonias de bacterias formándose en su cuerpo.
Los médicos dijeron que no podían hacer nada y
que Isabelle tenía menos del 1% de posibilidades de supervivencia.
Sus padres decidieron llevarla a su casa donde estaría
rodeada de su familia.
¿Cómo surgió la terapia experimental?
La idea de intentar la terapia con fagos vino de la madre
de Isabelle, Jo, que había estado investigando alternativas en
internet.
El equipo del hospital Great Ormond Street contactó con el
profesor Graham Hatfull, del Instituto Médico Howard Hughes, en EE.UU., que
tenía la mayor colección de fagos del mundo.
Había alrededor de 15.000 viales de fagos, pero tardaron
meses en determinar qué combinación podría funcionar contra la infección de
Isabelle.
El equipo de Estados Unidos se centró en tres fagos, dos de
los cuales fueron modificados genéticamente para hacerlos más efectivos.
El coctel se inyectó en su torrente sanguíneo dos veces al
día y se aplicó directamente en las lesiones en su piel, según un artículo
publicado en la revista Nature Medicine.
¿Cuán buenos fueron los resultados?
La madre de Isabelle notó la diferencia en cuestión de
semanas. Jo no tiene ninguna duda de que la vida de su hija fue salvada
por los virus.
Las lesiones de Isabelle comenzaron a curarse y algunas
heridas que habían estado abiertas por meses empezaron a cerrarse.
"Cuando salimos del hospital, ella parecía literalmente
un esqueleto con la piel, estaba muy mal", describió Jo a la BBC.
"Fue absolutamente increíble el efecto que el fago tuvo
en ella. Isabelle recuperó su propia vida, la vida de una niña de 17
años", añadió.
Regresó a la escuela en septiembre, aprobó exámenes de
matemáticas y ahora está estudiando para otras asignaturas. También está
aprendiendo a conducir.
"Esto es increíble, aunque aún funciona lentamente. Es
genial poder hacer todas estas cosas por mi cuenta sin tener ningún
problema", le cuenta Isabelle a la BBC.
¿Está curada?
La infección de Isabelle no está curada completamente, pero
está bajo control.
Todavía se inyecta dos cócteles virales todos los días.
Y la familia está esperando que se agregue un cuarto fago a
la mezcla en un intento de eliminar por completo la infección.
"Realmente es increíble, pero también está teñido de
tristeza cuando pienso en todos los pacientes que no sobrevivieron porque el
tratamiento no estaba disponible a tiempo para ellos", analizó la doctora
Spencer.
La historia de Isabelle es extraordinaria, pero también se
trata de un solo caso.
Técnicamente, los científicos no están seguros de
cuán efectivo es el fago porque no han podido realizar ensayos
clínicos.
"Tenemos que ser muy cuidadosos al extrapolar un caso
individual a otros pacientes y lo que podría significar para ellos",
agregó Spencer.
"Pero creo que alienta la futura investigación sobre la
terapia con fagos para algunas de esas bacterias resistentes que realmente nos
preocupan".
¿Es nueva la terapia con fagos?
La terapia con fagos no es nueva, en medicina se ha estado
utilizando durante casi un siglo.
Hubo investigaciones que se desarrollaron en Georgia y otros
países en la antigua URSS, pero nunca se convirtió en medicina convencional.
La terapia con fagos fue eclipsada por el
descubrimiento de los antibióticos,que son mucho más fáciles de
usar.
Un antibiótico puede actuar en una amplia gama de
infecciones bacterianas, mientras que la terapia con fagos requiere encontrar
cuáles son los que atacarán cada infección.
Pero ahora la terapia con fagos está teniendo un
resurgimiento debido al aumento de superbacterias que son resistentes
a los antibióticos.
"La idea es usar bacteriófagos como antibióticos, como
algo que podríamos usar para matar bacterias que causan infecciones", dijo
el profesor Graham Hatfull, del Instituto Médico Howard Hughes.
Aunque advirtió que aún se trata "un territorio
inexplorado".
Martha Clokie, profesora e investigadora de fagos en la
Universidad de Leicester (Reino Unido) le dijo a la BBC que "los
bacteriófagos pueden desarrollarse con éxito como agentes terapéuticos, incluso
en circunstancias muy difíciles donde las bacterias son resistentes a muchos
antibióticos y son difíciles de tratar".
"Creo que (este caso) allanará el camino para otros
estudios de este tipo y ayudará a que se realicen los ensayos necesarios con
bacteriófagos para que puedan usarse de una manera más amplia para tratar a los
humanos".
Terapia con fagos
¿a la centésima va la vencida?
Si le gusta la microbiología seguramente habrá oído hablar
de la película “El
doctor Arrowsmith“. Dirigida en 1931 por John Ford, adapta la novela homónima escrita
en 1925 por el premio Nobel Sinclair Lewis. Entre
las distintas vicisitudes que le ocurren al microbiólogo protagonista está el
descubrimiento de un bacteriófago que elimina las bacterias de forma rápida y
eficaz, por lo que podría ser usado como una nueva terapia contra las
infecciones bacterianas. Sin embargo su alegría se ve empañada cuando su mentor
le informa que en Francia, el investigador Felix d’Herelle se le ha adelantado
y ya ha publicado el mismo descubrimiento.
Repasemos un momento las fechas. La novela de Arrowsmith está escrita en 1925, cuatro años antes de que Fleming descubriera la penicilina. Eso quiere decir que Sinclair se había inspirado en un avance científico previo para desarrollar su argumento. Y efectivamente así es. En 1896 el bacteriólogo Ernest Hankin intentó comprobar que había de cierto en la creencia de que el agua del Ganges tenía propiedades curativas y que incluso prevenía del cólera. Para su sorpresa encontró que si el agua de dicho río era filtrada con filtros de porcelana, todavía mantenía una actividad bactericida en cultivos de Vibrio cholerae. Aunque hubo otros investigadores que se encontraron con dicho fenómeno en otras aguas con propiedades “curativas”, la explicación del mismo tuvo que esperar hasta 1915 cuando Frederick Twort, un bacteriólogo que trataba de investigar porqué las vacunas de viruela solían contaminarse con bacterias, volvió a encontrarse con el mismo fenómeno. Al aislar en placas de agar los contaminantes, se encontró con que algunas colonias parecían tener zonas en las que no había crecimiento porque habían lisado. Aisló lo que contenía esas zonas y comprobó que tras pasar por un filtro de porcelana se podía reproducir esa actividad lítica. Twort hipotetizó con que fuera un virus y publicó sus descubrimientos en la revista Lancet, pero pasaron inadvertidos y no consiguió fondos para continuar su investigación. En 1917, el médico franco-canadiense Felix d’Herelle estaba tratando un brote de disentería por Shigella entre las tropas francesas que combatían en la Gran Guerra. Encontró que si aplicaba filtrados fecales provenientes de individuos enfermos a los cultivos de Shigella, estos cultivos eran diezmados. d’Herelle proclamó que eso era debido a un tipo de virus a los que denominó bacteriófagos, y que ahora solemos llamar fagos para abreviar. Pero d’Herelle fue mucho más allá. Conservó aquellos filtrados fecales que contenían los virus y en 1919 los utilizó para tratar con éxito a unos niños que sufrían disentería por Shigella. La terapia de fagos había nacido.
Frederick
Twort, descubridor de los virus bacteriófagos y Felix dHerelle,
inventor de la terapia de fagos. Fuente de las imágenes: Wikipedia
Aunque la terapia de fagos naciera diez años antes de que se
descubriera la penicilina lo cierto es que la quimioterapia con antibacterianos
había nacido nueve años antes, cuando en 1910 Paul Ehrlich comenzó a usar
el Salvarsan para
tratar la sífilis. Pero está claro que a principios del siglo XX ambos
abordajes parecían caminos válidos e independientes para conseguir terapias
efectivas contra las enfermedades infecciosas. De hecho hubo varias compañías
farmacéuticas que llegaron a vender a gran escala soluciones de fagos como
agentes terapeuticos, entre ellas el gigante Eli Lilly. Sin embargo, lo cierto
es que el camino que más se ha desarrollado es el de las sustancias
antimicrobianas, mientras que el de la terapia de fagos es más bien una especie
de “gran esperanza blanca” que nunca llega a materializarse. Y no ha sido por
falta de intentos. En 1934 se publicó la primera revisión de los diversos
ensayos terapéuticos realizados, pero se concluyó que no parecía ser muy
efectiva y, sobre todo, reproducible. En el lado de los antimicrobianos las
sulfamidas acababan de ser descubiertas y mostraban una gran efectividad contra
diversas infecciones y sobre todo, los resultados eran reproducibles. Tras el
descubrimiento de la penicilina y el desarrollo de las técnicas de producción y
purificación de dicho antibiótico a gran escala la mayor parte del esfuerzo
científico y tecnológico se concentró en la búsqueda de nuevos antibióticos.
Durante la segunda década del siglo XX la investigación en
la terapia de fagos quedo prácticamente limitada a la que se desarrollaba en
el Instituto Eliava de
Bacteriofagos, Microbiología y Virología en la república de Georgia.
Son muchos los que dicen los soviéticos se inclinaron por los fagos mientras
que en Occidente nos dedicamos exclusivamente a los antibióticos. Eso es un
mito. Los soviéticos priorizaron el desarrollo de antibióticos igual que lo
hacían los capitalistas por el simple hecho de que eran mucho más fáciles de
producir y porque eran eficaces. En 1943 la bacterióloga rusa Zinaida
Yermolyeva describió una cepa de Penicillium crustosum hiperproductora
de penicilina y para finales de la Segunda Guerra Mundial los rusos ya tenían
factorías produciéndola a gran escala. Y en 1942 el matrimonio formado por los
doctores Georgii Frantsevich Gause y Maria Brazhnikova descubrieron la gramicidina S que se
produciría a gran escala a partir de 1946.
El último éxito de la terapia con fagos. De izquierda a
derecha, la doctora Helen Spencer, el investigador Graham Hatfull, la niña
Isabelle Carnell y su madre. Fuente de la imagen: Science.
Pero con el incremento de las resistencias a los
antibióticos la terapia de fagos ha vuelto a resurgir. De hecho ya lo hizo a
finales del siglo XX cuando durante las décadas de los 80 y de los 90 no se
descubrió ni un nuevo antibiótico. Y de nuevo el problema vuelve a estar en el
mismo aspecto que ocurría hace 100 años: la falta de efectividad y
reproducibilidad. La diferencia es que ahora parece que se empieza a entender
porqué sucede eso. No en vano, llevamos un siglo acumulando conocimientos sobre
cómo funcionan los fagos, y sobre todo, de cómo evolucionan. Hace poco ha sido
publicada una
noticia sobre la curación de una adolescente que sufría una infección
por parte de una cepa de Mycobacterium abcessus resistente a
antibióticos. Isabelle Carmell es un chica de 15 años que padece de fibrosis
quística complicada con una infección por M. abcessus por lo
que se le habían tenido que trasplantar ambos pulmones. En el post-operatorio
la bacteria comenzó a provocar una infección sistémica, probablemente debido al
tratamiento inmunosupresor. Tras seis meses tratándola con antibióticos sin
ningún éxito, la madre de Isabelle le dijo a la dra. Helen Spencer, pediatra de
su hija, que había leído algo sobre el uso de fagos para el tratamiento de
dichas infecciones resistentes. La doctora decidió ponerse en contacto con el
investigador Graham Hatfull de la Universidad de Pittsburgh en Pennsylvania. El
laboratorio de Hatfull tiene una colección de 15.000 fagos, así que pidió una
muestra de esputo de Helen para probar si alguno de dichos fagos era capaz de
aniquilar a M. abcessus. Encontró tres, pero dos de ellos resultaba
que eran virus lisogénicos. Es decir, este tipo de virus no mata a la bacteria,
sino que se integran en el genoma del hospedador y se reproducen con él, al
mismo tiempo que lo vuelven invulnerable a las infecciones producidas por el
mismo tipo de virus. Es decir, usar el virus tal y como viene de la Naturaleza
era una mala idea. Así que lo que hicieron fue modificar genéticamente ambos
virus lisogénicos para convertirlos en virus líticos (virus que destruyen sí o
sí a la bacteria). Luego desarrollaron un “cóctel” con los tres virus que se le
inyectaba a Helen dos veces al día todos los días, durante 6 semanas. La
infección de Helen ahora ha desaparecido y hace una vida normal.
Terapia de antibióticos versus Terapia con fagos.
Cuando usamos un antibiótico no solo matamos a las bacterias patógenas, sino que también afectamos a las bacterias de nuestro microbioma lo que puede alterar nuestro estado de salud. Además, si aparecen bacterias resistentes al antibiótico éstas no tendrán que competir con las bacterias de nuestra microbiota. En el caso de los fagos esto no sucede ya que son muy específicos y solo atacan a la bacteria patógena. El problema es que su altísima especificidad es también su talón de Aquiles, pues pueden no reconocer a otras cepas del mismo patógeno. Fuente de las imágenes: The Scientist
Cuando usamos un antibiótico no solo matamos a las bacterias patógenas, sino que también afectamos a las bacterias de nuestro microbioma lo que puede alterar nuestro estado de salud. Además, si aparecen bacterias resistentes al antibiótico éstas no tendrán que competir con las bacterias de nuestra microbiota. En el caso de los fagos esto no sucede ya que son muy específicos y solo atacan a la bacteria patógena. El problema es que su altísima especificidad es también su talón de Aquiles, pues pueden no reconocer a otras cepas del mismo patógeno. Fuente de las imágenes: The Scientist
Estas son las buenas noticias. Ahora veamos las que no son
buenas, pero tampoco son malas. En primer lugar, el tratamiento es muy
específico. Los fagos usados solo reconocían a la cepa de M. abcessus que
infectaba a Helen, no eran capaces de afectar a otra cepa. Eso en principio es
bueno, porque significa que los fagos no van a afectar a otras bacterias
presentes en la microbiota, como sí hacen los antibióticos. Pero lo malo es que
son tan específicos que no valen con otra cepa de la misma bacteria. La suerte
que ha tenido Helen es que al parecer esa cepa no ha evolucionado con la
suficiente rapidez como para desarrollar una resistencia a los fagos usados
(sí, las bacterias también desarrollan resistencia a los fagos por procesos de
Selección Natural). De hecho, si aparece una cepa resistente lo que hay que
hacer es buscar un nuevo fago (esa es una ventaja de los fagos sobre los
antibióticos, también evolucionan por Selección Natural). En segundo lugar,
Helen es una historia con final feliz, pero hay muchas otras historias que no
han tenido ese final y que desconocemos porque no han llegado a los medios. Y
no me refiero a casos clínicos individuales, me refiero a ensayos clínicos en
los que se ha intentado examinar si la terapia con fagos es más efectiva que
una terapia similar con antibióticos. En el año 2015 la Unión Europea financió
el ensayo clínico conocido como PhagoBurn.
Se trataba de ver si los fagos podían servir para curar infecciones producidas
por Pseudomonas aeruginosa en quemaduras. El grupo control
serían pacientes tratados con el antibiótico sulfadiazina. Los resultados del
ensayo fueron publicados el pasado enero y lo
que se ha visto es que efectivamente los fagos eliminan a la bacteria, pero de
manera mucho más lenta que el antibiótico. En tercer lugar, si queremos que una
terapia de fagos funcione alguien tiene que hacer esos fagos: mantener la
colección, identificar los clones, expandir los clones, asegurar que funcionan,
etc. Ahora mismo todo eso es muy laborioso y sobre todo, muy caro. El caso de
Helen lo que ha puesto encima de la mesa es que es posible, pero aún quedan
años para que sea un procedimiento estándar. Pero no hay que desanimarse porque
esto ya ha ocurrido antes con otros medicamentos. Curar a alguien con
penicilina en 1941 costaba un par de millones de dólares de la época. En 1944
ya solo costaba 10 dólares. Todo es cuestión de empezar a investigar en cómo
hacerlo mejor. Y como he dicho antes, llevamos un siglo acumulando
conocimientos sobre los fagos.
Bibliografía
- Ford, BJ. Crisis Point: The Rise and Fall of Penicillin. The Microscope. Vol. 62:3, pp
123–135 (2014)
- Sulakvelidze A, Alavidze Z, Morris JG Jr.Bacteriophage Therapy.
Antimicrob Agents Chemother. 2001 Mar;45(3):649-59.
- Viral Soldiers. The
Scientist, 2016.
- Genetically Modified Viral Cocktail Treats Deadly Bacteria in
Teen. The
Scientist, 2019.
- Viruses genetically engineered to kill bacteria rescue girl with
antibiotic-resistant infection. Science
2019
Como siempre, he incluido estas reflexiones en mi blog https://historiasdellean.blogspot.com/:
No dejéis que nadie os estropee el fin de semana
Un cordial saludo
Álvaro Ballesteros
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